马可波罗下载手机最高占成:我国科学家揭示新冠病毒遗传物质复制“机器”核心“引擎”结构特征

创新之城 2020-03-19 12:26
来源:上观新闻 作者:黄海华
为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础

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解放日报?上观新闻记者从上海科技大学获悉,马可波罗下载手机最高占成:上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队率先在国际上成功解析新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8复合物”近原子分辨率的三维空间结构,揭示了该病毒遗传物质转录复制机器核心“引擎”的结构特征,为开发针对新冠肺炎的药物奠定了重要基础。2020年3月17日,上述成果的预印本在BioRxiv(一个生物科学的开放式预印本存储库)在线发表。

新冠肺炎疫情暴发以来,截至北京时间19日,全球新冠肺炎确诊病例累计超过20万人,死亡人数超过8000人,已报告病例的国家和地区达166个。引起新冠肺炎的病原体是一种新型冠状病毒,它与此前大家熟悉的严重急性呼吸道综合征冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒具有较近的亲缘关系,目前尚无特效药和疫苗批准上市。因此,针对新型冠状病毒的药物靶点研究以及新药的研发迫在眉睫。

新型冠状病毒在入侵细胞后,便开始大量复制;而病毒的RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp,也被称为nsp12)在病毒的遗传物质——RNA的合成过程中起着至关重要的作用。以RNA聚合酶为核心,病毒会巧妙地利用其它辅助因子(如nsp7/nsp8等)组装一台高效的RNA合成机器,进行自我复制。RNA聚合酶作为这台复制机器的核心部件,是最重要的抗病毒药靶之一。破坏该核心设备的功能,就能阻止病毒的复制,最终达到治疗的目的。备受瞩目的广谱抗RNA病毒药物瑞德西韦,恰恰就是一个靶向RNA聚合酶的前药,当药物进入人体,通过代谢后,其最终产物就直接靶向抑制病毒的RNA聚合酶。2020年1月25日,蒋华良院士和饶子和院士领衔的上海科技大学免疫化学研究所与中国科学院上海药物研究所抗新冠病毒联合应急攻关团队,通过药物筛选发现了30种可能具有抗新冠病毒效用的药物或活性天然产物,其中就包含瑞德西韦。目前,瑞德西韦临床试验已在中国开展。由于缺乏新型冠状病毒RNA聚合酶的三维结构信息,瑞德西韦如何精确靶向病毒RNA聚合酶的机制尚不明确,这是当前针对该靶点开展更有效的抗病毒药物开发及应用的重要障碍之一。

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新型冠状病毒RdRp-nsp7-nsp8聚合酶复合物2.9 ?分辨率电子显微结构

饶子和院士研究团队自从2003年SARS冠状病毒暴发以来,在17年间一直致力于冠状病毒关键药靶的研究以及抗病毒新药的研发。研究团队在SARS疫情期间,就曾解析了首个SARS病毒蛋白(主蛋白酶)的三维空间结构,为抗SARS药物的研发提供了关键结构依据;随后,研究团队又设计和开发出首个能抑制冠状病毒的广谱抑制剂。同时,研究团队还在冠状病毒的入侵机制、病毒复制组装机制方面开展了系统的研究。在这次新冠肺炎疫情袭来之初,饶子和院士/杨海涛教授团队和蒋华良院士团队就组成攻关联盟,率先在国际上解析了首个新型冠状病毒蛋白(主蛋白酶)与抑制剂复合物的高分辨率三维晶体结构,并在临床试验药物中发现了可以有效抑制新型冠状病毒的抑制剂。在此基础上,由饶子和院士/娄智勇教授/王权教授等组成“上海科技大学-清华大学抗新冠病毒联合攻关团队”,率先在国际上成功解析了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的三维空间结构,整体分辨率达到2.9 ?。

解析的复合物结构显示,新型冠状病毒的RNA聚合酶具有其它病毒RNA聚合酶的保守特征,并含有套式病毒的NiRAN特征结构域;同时病毒RNA聚合酶与病毒的辅助非结构因子nsp7/nsp8组成了复制机器。令人兴奋的是,研究人员还首次在新型冠状病毒的RNA聚合酶的N端发现了一个独特的“β发卡”结构域,这一结构域的发现为阐明新型冠状病毒RNA聚合酶的生物学功能提供了新的线索。研究团队又通过对该原子分辨率结构的深入分析,发现了新型冠状病毒RNA聚合酶行使功能的关键氨基酸残基,并通过与“丙型肝炎病毒聚合酶ns5b-索非布韦效应分子”复合物结构进行比对,提出了瑞德西韦的效应分子(即代谢后的最终产物)抑制新型冠状病毒RNA聚合酶的可能作用模式。本研究首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”复制机器的内部构造,并为瑞德西韦的效应分子如何精确靶向抑制复制机器的核心元件——病毒RNA聚合酶进而发挥药效活性,提出了合理的机制解释,这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础,并为开发抗新冠肺炎的特效药开辟了新途径。

疫情期间,上海科技大学在人员队伍、科研条件、工作环境以及团队成员的身心健康保障等方面为攻关团队提供了全方位支持,全力保障了攻关任务的顺利进行。

栏目主编:黄海华 文字编辑:黄海华 题图来源:视觉中国 图片编辑:笪曦
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